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文丨同写意，作者｜Daisy，编辑丨于靖
(相关资料图)
TIGIT成药之路，又一次遭遇挫败。这回报忧的，是BMS。
大约一年前，BMS曾成功推出首款LAG-3抑制剂。但一年后，同样在免疫检查点领域，BMS却并不能如愿以偿。近期BMS公布财报之际，同时宣布由于安全性问题，决定终止TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验。
一路高歌猛进的TIGIT新药开发，去年以来因“老大哥”罗氏披露的的数据不尽人意而横生枝节。如今，BMS的失败，无疑给这片巨头争相涌入的“蓝海”再次蒙上一层阴霾。
单药效果不佳，联用效果似乎又不稳定——TIGIT抑制剂的“捉摸不定”，并未打消先行者和后来者的决心。不只是BMS、罗氏等MNC没有放弃努力，更多的Biotech也摩拳擦掌，尝试抢占“首个”之名。
究竟是什么样的魅力，让业界对TIGIT如此前仆后继？MNC的跌倒，又能否为本土创新的成功提供“避雷指南”？
01 寻找“下一个PD-1”
TIGIT赛道的“热火朝天”，离不开PD-1/L1抑制剂的刺激。
作为IO疗法的代表之一，针对PD-1/L1等免疫检查点的药物出现，引发了业界对广谱高效抗癌的极大兴趣。当然，商业化也颇为亮眼。2022年，光是Keytruda，就为默沙东带来超过200亿美元的营收。
不过，PD-1药物虽然显著改善了多种癌症的预后，但仍有一部分患者会出现耐药，甚至疾病进展。临床实践中，PD-1单抗治疗肿瘤的响应率仍相对偏低。另一方面，随着PD-1/L1药物的陆续上市，竞争白热化已难以避免。追逐PD-1/L1了几年后，业界再次转向，寻找下一代IO疗法。
因为独特的作用机制，以及与PD-1药物让人遐想的联用效果，TIGIT抑制剂逐渐走到聚光灯下。
TIGIT是NK细胞和T细胞共有的抑制性受体，可与肿瘤细胞上高表达的PVR受体相互结合，介导免疫反应的抑制信号，从而直接抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，效果类似于PD-1对T细胞的抑制作用。
TIGIT机制
2009年，TIGIT由基因泰克的科研团队首先发现。也正是在这一年，罗氏以468亿美元的价格收购了基因泰克，为后续入局TIGIT抑制剂开发竞赛打下基础。
但作为最具有潜力的免疫检查点之一，TIGIT仍有不少门槛需要跨越。而最明显的“硬伤”就是TIGIT单药疗效低。这也影响了TIGIT抑制剂的临床突破点，更多是寻求合适的协同用药以增强免疫治疗的效果。
在分子机制层面，科学家已验证了TIGIT单抗和PD-1单抗联用可取得更好的肿瘤临床治疗效果——同时防止或逆转T细胞与NK细胞耗竭，提高药效的同时，还能降低毒副作用，产生“1+1>2”的效果。这种能力一度令TIGIT被视为免疫疗法的热点，甚至获得“下一个PD-1”的称号。
2020年ASCO大会上，TIGIT单抗tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗一项II期临床的惊艳数据，让罗氏成为业界关注的焦点。某种程度上看，这次成功，加速了包括本土药企在内的玩家纷纷下场。
然而，TIGIT的研究并未如业界期待的那样进展快速且热烈，反而接二连三传来临床失败的消息，对TIGIT的信仰也在摇摇欲坠。
02 巨头押宝，接连受挫
如果简单粗暴地以数量来论，大概没有哪家药企比BMS更懂免疫检查点抑制剂。在后者现有的商业化产品中，囊括了目前已经得到验证的三个靶点，除了上文提及的LAG-3，还有因诺奖名声在外的PD-1和CTLA-4。
可失败还是光临了BMS。2月，BMS决定终止TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验，该药是与CTLA-4抑制剂Yervoy、PD-1抑制剂Opdivo构成三联疗法的一部分。
BMS首席医学官Samit Hirawat透露，他们在联合用药时观察到了毒性。Hirawat承诺，BMS会提供更多关于三联疗法的数据和细节，“但出于安全考虑”，该团队决定在这个时候终止这项试验。
此前，因临床数据良好，行业对BMS-986207的期待值仅次于罗氏TIGIT抗体tiragolumab。即使在去年12月，BMS-986207与Opdivo、Compugen靶向PVRIG抗体COM701的组合疗法也在卵巢癌患者中取得积极结果，且耐药性良好。
如今失败，着实有些突然。BMS-986207的未来成谜，可对于BMS来说，TIGIT项目还有“PlanB”。
2021年5月，BMS用2亿美元首付款、13.6亿美元潜在的里程碑付款以及净产品销售的两位数分层特许权使用费，从Agenus引进双特异性抗体AGEN1777的全球开发和商业化权益。
AGEN1777是一款潜在first-in-class的TIGIT双抗。经过工程改造，该双抗具有增强的Fc区，可实现高结合亲和力并改善T和NK细胞的活化。通过靶向在T细胞和NK细胞上表达的主要抑制受体，该双抗可提高抗肿瘤活性，药物机制与罗氏开发的tiragolumab相似。
临床前研究证实，AGEN1777在PD-1单药或TIGIT单药无效的肿瘤模型中，显示出巨大的治疗潜力。
与BMS自主研发采用Fc端ADCC作用活性降低的抗体策略不同，AGEN1777采用了Fc端增强型设计，可见BMS正在对TIGIT作用的多种可能性进行尝试。
TIGIT的领头羊罗氏旗下的tiragolumab同样选择了保留Fc功能。然而，罗氏却不止一次在TIGIT项目栽跟头。
2022年3月，罗氏宣布PD-L1+TIGIT+化疗联合治疗小细胞肺癌的III期临床SHYSCRAPER-02未达到PFS的主要终点；2022年5月，罗氏再次宣布，其III期SKYSCRAPER-01研究在首次中期分析时，未能达到共同主要研究终点之一的PFS，试验失败。
业内人士分析，与PD-1/L1联用并未取得成功的因素很多，可能是PD-1/L1的强效掩盖了TIGIT抑制剂的治疗效力，也可能是过于积极的前期试验结果，不具有太多代表性，却放大了大家对TIGIT抑制剂后期临床的期待。
通常，III期临床样本量的增加，加大了临床的操作难度，后期临床的失败并不鲜见。所以，罗氏并不气馁，他们并在公告中强调，联合治疗带来数值上的改善，研究将继续进行，直至下一次中期分析及OS分析。对2023年的展望中，罗氏也把TIGIT资产列在值得关注的计划内。
03 日益拥挤的新赛道
在TIGIT抑制剂进入临床前，罗氏的科学家们坐过很长一段时间的冷板凳。
2016年5月，罗氏开启TIGIT抗体tiragolumab的I期临床试验，默沙东紧随其后，于同年12月开启TIGIT抗体MK7684的I期临床研究。
默沙东TIGIT项目临床阶段（来源：官网）
2021年，TIGIT赛道大爆发，相关合作交易金额有几十亿美元。其中，也出现了本土药企的身影。
2021年6月，GSK与iTeos Therapeutics达成合作协议，引进后者研发的TIGIT单抗EOS-448，GSK为此支付约21亿美元（6.25亿美元预付款和14.5亿美元里程碑金额）。2021年11月，吉利德向Arcus Biosciences支付了7.5亿美元，获得包括两款靶向TIGIT在内的Arcus多个临床研发项目。2021年12月，诺华以3亿美元预付款，6亿美元或7亿美元的额外付款，18.95亿美元里程碑款，获得百济神州TIGIT抗体的美国、加拿大、欧洲多国及日本的权益。
国内，百济神州TIGIT单抗ociperlimab的研发走在前列。资料显示，该药具有完整的Fc功能、能够有效与C1q及Fcγ受体结合，引发抗体依赖的细胞毒作用，且与抗PD-1/PD-L1抗体联合使用可发挥协同抗肿瘤作用。
早在2020年，百济神州创始人王晓东就表示，公司研发管线中最为期待的产品是TIGIT抗体。现阶段，ociperlimab联合治疗非小细胞肺癌的两项研究已处在III期临床阶段。
百济神州TIGIT III期临床项目（来源：官网）
百济神州TIGIT III期临床项目（来源：官网）
但鉴于罗氏等MNC的接连失利，业界对ociperlimab的态度也转向谨慎。
信达生物是第一家在国内开展TIGIT药物临床研究的企业。去年ESMO IO大会上，信达生物公布了TIGIT单抗IBI939联合信迪利单抗一线治疗非小细胞肺癌临床数据。当时，信达生物制药集团高级副总裁周辉表示，该研究展现出较长的无进展生存期，疗效令人鼓舞，接受联合治疗的受试者发生的安全性事件整体可控，未出现新的安全性信号。
2021年10月，康方生物的TIGIT抑制剂AK127联合PD-1/CTLA-4双抗AK104治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床试验，在澳大利亚完成首例患者给药。
非临床资料显示，AK127具有高效阻断TIGIT/PVR相互作用的生物活性。而PVR是TIGIT的生理性配体，两者结合会抑制T细胞及NK细胞活性。这提示，AK127可有效接触免疫细胞活性抑制，使免疫细胞恢复正常免疫功能。
除了上述本土药企之外，恒瑞医药、君实生物、百奥泰等纷纷入局，各家对于Fc功能的编辑也各不相同。
从药物设计机制上讲，TIGIT单抗的差异化表现在Fc功能上。抗体Fc功能的存在或缺失，是否会对抗TIGIT抗体的临床疗效产生影响，仍有待观察。是继续开发Fc活性强的IgG1抗体，利用Fc介导的ADCC或/CDC活性，耗竭TIGIT配体高表达的肿瘤Tregs细胞？还是开发Fc活性弱的IgG2和IgG4型抗体，直接阻断TIGIT活性以恢复T细胞杀伤功能，并增强NK细胞的杀伤功能？太多问题需要回答。
过去的2022年，TIGIT研究接连失败，但对于创新药来说，失败或许才是常态。TIGIT靶点作用机制仍有待进一步厘清，相关作用还在摸索中。期待“下一个PD-1”早日出现。
参考文献：
举步维艰，TIGIT抑制剂能否成为下一个PD-1单抗？；健康界TIGIT溃败众生相：罗氏梦碎、百济失掉主心骨or赶超MNC、一众Biotech该放弃吗？；E药经理人犹豫还是ALL IN？TIGIT首个全球三期临床失败；BIG生物创新社让罗氏「摔了两跤」的TIGIT赛道，百济、信达、康方…能否成为「黑马」？；insight数据库TIGIT启示录：难以撼动的PD-1，九死一生的创新；动脉新医药
