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文 | 同写意，作者 | 不器，编辑 | 于靖
在业界的好奇与观望中，2022年的“药王”尘埃落定，仍是来自艾伯维。
上周，默沙东带着年销209.37亿美元的PD-1抗体可瑞达（Keytruda），出现在这一轮MNC业绩讨论的焦点。这是可瑞达首次突破200亿美元的营收大关，相较去年增长了22%，甚至超越修美乐（Humira）2021年创下的206.96亿美元记录。
艾伯维并未坐视不理。2月9日公布的年报显示，艾伯维以3.3%的增幅实现营收580.54亿美元，单是修美乐就贡献了212.37亿美元，成功卫冕。
过去很长一段时间，艾伯维都在讲述这么一个故事：似乎能打败修美乐的，只有下一年的修美乐。但前述趋势眼看难以为继，就要被可瑞达打破。作为肿瘤免疫疗法的基石式存在，以可瑞达为代表的PD-1抗体迅速开疆拓土。光是在美国获批的适应症，可瑞达就已有34项。
可瑞达的核心专利2028年才到期，这种游刃有余是修美乐所求而不得的。实际上，修美乐本应早就遭遇生物仿制药的冲击，但艾伯维却凭借一系列翻云覆雨的操作，为“药王”的本土独占续命多年。现在，一推再推的节点终于还是到了。
1月31日，安进开发的修美乐生物仿制药登陆美国市场。而接下来的一年，仍有好几款竞品加入到跟修美乐的近身肉搏。
种种迹象表面，2022年虽不是“自身免疫药物”修美乐的最后一年，可很大概率会成为“药王”修美乐的最后一年。艾伯维已经考虑出对策——根据最新的财报，自身免疫板块的Skyrizi和Rinvoq都实现了50%以上的增长。除此之外，肿瘤等赛道正成为艾伯维的下一个掘金地。
2020年5月，艾伯维完成对Allergan的并购，在当年的收入体量跃进至MNC前三。而如今这些新动作，又会将艾伯维带向何处？回到原点，或许能有更全面的把握。
01 千亿修美乐王朝
不管是否情愿，修美乐都是艾伯维面对公众所难以甩开的一个标签，至少在过去十年里如此。甚至可以说，艾伯维的分拆诞生，就是源自以修美乐为主的雅培医药板块狂飙突进。
2002年之前，雅培的药品销售额可谓不温不火。而与之相比，IVD板块则更为耀眼。一连串的并购，奠定了雅培在体外诊断的优势地位。直到2002年底，天平开始摆动。修乐美获得FDA批准上市，并很快成为年销破十亿美元的重磅炸弹。
不过，作为美国市场的第三款TNF抑制剂类药物，修美乐的出现最初并未引起太多注意。2000年，雅培收购德国化工企业巴斯夫（BASF）的制药业务分支Knoll，修美乐彼时尚被称为D2E7。这笔69亿美元交易，曾被华尔街的投行抱怨，因为Knoll并未展现出手握潜在的重磅药物迹象。
分析人士认为，D2E7的年度销售峰值可能会在5亿至10亿美元之间。但随后，雅培和分拆出来的艾伯维证明，属于修美乐的时代正在逐步到来。
2012年，修美乐以90亿多美元的年销售额，超过辉瑞霸榜多年的立普妥，在全球药品排名中首次拔得头筹。也由此，雅培拆分出艾伯维来负责修美乐的开发销售。排除新冠疫苗，直到2022年，修美乐的传说仍未被可瑞达打破。过去20年，修美乐已累计贡献了2000亿美元以上的营收。
为什么修美乐这么能赚钱？核心在于“三板斧”——扩展适应症、提高价格、打专利战。
从修美乐2002年首次被批准用于治疗类风湿关节炎开始，雅培和艾伯维就不遗余力地为它继续寻求其他炎症和自身免疫性疾病的新适应症。
2005年，修美乐获批用于银屑病关节炎，2006年则是治疗强直性脊柱炎。再之后，修美乐的使用范围一步步扩大到用于治疗成人克罗恩病（2007年）、牛皮癣（2008年）、幼年特发性关节炎（2008）、溃疡性结肠炎（2012年）等多个领域，至今已被批准治疗近15炎症和自身免疫性疾病。为此，一度有人将这些TNF抑制剂类药物称为“万金油”。
如果说适应症的扩展倒还算凭本事吃饭，那么艾伯维的“第二板斧”，就带有不小争议。
根据SSR Health的数据，自2016年以来，修美乐的年度上市价格上涨了60%，超过8万美元。而把视线拉长，修美乐的价格自2002年以来的涨幅超过30倍，其中今年1月提价8%。
早在2019年2月，包括艾伯维在内的七家制药巨头，被美国国会提出追求利润罔顾患者的批评。艾伯维首席执行官Richard Gonzalez回应修美乐的“双重价格”标准时说，即便美国之外的市场定价较低，艾伯维还可以盈利，但假设本土的价格暴跌到这个程度，艾伯维将没能力维持当前的研发投入。
2021年5月，美国参议院监督和改革委员会召开听证会，讨论的核心内容之一，仍是修美乐的价格问题。Gonzalez虽然在此次听证会上承认修美乐定价策略有碍创新，但却用援助计划等形式，为其正当性辩护。
“第三板斧”源自专利。实际上，修美乐在美国的专利本应2016年就到期，可自2013年分拆后，艾伯维便为其搭建了一个所谓的“专利丛林”，即不断申请与制造方法或管理方面的微小变化有关的新专利，来延长修美乐的市场独占保护。
2016年，当安进的修美乐生物仿制药即将获得FDA批准时，艾伯维提起诉讼，指控安进侵犯了其10项专利。大约一年后，双方达成和解，同意将修美乐生物仿制药的上市时间推迟到2023年1月31日。这一策略也被用在与其他竞争对手的谈判上。
除了安进开发的竞品，根据媒体此前的不完全统计，2023年，包括三星生物/Organon、勃林格殷格翰、Alvotech/Teva、辉瑞、Viatris、诺华等多家药企，都计划推出各自关于修美乐的生物仿制药。
在给修美乐排除对手时，似乎没有什么是用钱不能解决的。勃林格殷格翰曾一度拒绝与艾伯维和解，宣称要在2023年之前将其修美乐生物类似药推向美国市场，如此硬气却在艾伯维的特许权使用费面前败下阵来。
然而，双拳难敌四手。客观来说，当越来越多的竞品涌现，艾伯维的专利战注定难以持久。
I-MAK追踪数据显示，自修美乐首次获批，艾伯维已在美国申请约250项相关专利，其中130项被授予。现在，“专利悬崖”终究是近在咫尺。尽管艾伯维鼓吹其所提供的一系列治疗组合的差异性，以及与PBM达成协议约束修美乐生物仿制药的降价空间，但这些努力在失去专利保护面前作用几何？
修美乐在的欧洲市场表现，或许可以作为参考。2018年，相关专利到期后，修美乐大幅降价来应对生物仿制药的冲击。但2019年，修美乐的销售额仍旧出现首次下滑。
对任何一家药企而言，如果其最畅销产品的销售额开始以每年约20%的速度下降——这是专利过期药品销售额的传统下滑速度——都可能陷入困境。但当这个药品在总营收的占比超过35%，情况则会变得更加严重。显然，修美乐就是一例。
2022年的营收构成中，修美乐占比高达36.58%。近五年来，艾伯维都在推动这一数字的下降，却无法否认，目前的水平对其整体业绩表现影响依旧很大。
维持20年的修美乐王朝行将落幕。艾伯维需要做更多的打算了，而且某种程度上，是最坏的打算：如果完全没有修美乐，艾伯维会在哪里？
02 艾伯维的下一站
首批修美乐生物仿制药2018年进入欧洲市场，到2021年，艾伯维的国际收入下降约46%。这一定程度为艾伯维在资本市场的走势提供解释。
今年以来，艾伯维的股价一路下滑，截至最新财报发布前，跌去近10%。然而，华尔街的分析师却持不同的态度，他们对艾伯维的普遍评级为买入，认为12个月的一致目标价对应的预期总回报为15.3%。这个回报水平远远高于预期波动率的一半，表明风险回报的权衡很有吸引力。
例如，Seeking Alpha知名撰稿人Edmund Ingham就相信，艾伯维在当前价格下可能被低估了15-20%。过去一年，在市场看跌时，Ingham是准确预测艾伯维牛市分析师之一。
在不久前的一篇文章里，Ingham梳理了修美乐的处境。这款“药王”将不得不降低售价，市场份额也将被侵蚀。但根据Ingham的模型，修美乐还是有能力在未来3-4年内实现上百亿美元的收入，甚至2030年，它预计仍在全球最畅销的20种药物榜单里。
可修美乐收割的，更多终归是存量市场。如果有比修美乐更有效和安全的药物可用于相同的适应症，那么医生很大概率会对其青睐有加，而非继续开具修美乐或修美乐生物仿制药的处方。
艾伯维对此早有准备。在其免疫学板块，艾伯维已推出另外两款潜在的替代产品，分别为IL-23抑制剂Skyrizi和JAK抑制剂Rinvoq。从覆盖面上说，二者基本实现对修美乐版图的继承。其中，Skyrizi在治疗斑块型银屑病等方面还要更优于修美乐，而Rinvoq则拿下了修美乐尚未获批的特应性皮炎市场。
2022年，Rinvoq销售额为25.22亿美元，Skyrizi则以高达75.7%的增幅创收51.65亿美元。即使撇开修美乐，艾伯维仍能在免疫市场站稳脚跟。
1月的JPM大会上，Gonzalez透露，Skyrizi和Rinvoq正加速实现2025年超过175亿美元的合并销售额。而2025年以后，艾伯维这两款重磅产品的总销售额有望超过修美乐的收入峰值，在210亿美元之上。“我们预计这将在2027年发生，并在接下来的几年里继续大幅增长。”Gonzalez说。
然而，这些后路不乏挑战。Skyrizi处在一个非常拥挤的免疫和抗炎细分市场，将与来自诺华、礼来、Valeant、强生、太阳制药等多家药企的产品展开竞争；Rinvoq不光要面对Olumiant、Zeljanz等对手，并且在近年因为FDA对整个JAK抑制剂类别用于某些适应症加上黑框警告而被波及。
Skyrizi和Rinvoq攻城略地之余，艾伯维还将视线转向了肿瘤领域。这不单单由于其在免疫方面的积累，同样源自后修美乐时代增加确定性这一金科玉律。
平心而论，艾伯维在抗肿瘤赛道并不出众，影响力要比免疫部门小得多。2013年，强生和Pharmacyclics合作开发的全球首款BTK抑制剂Imbruvica获批上市，创收能力引起艾伯维的注意，后者于2015年收购了Pharmacyclics，由此获得Imbruvica在美国市场的权益。这算是打响了艾伯维抢滩肿瘤领域的第一枪。
2021年，艾伯维故技重施，赢下Imbruvica的专利诉讼，与仿制药企业达成和解，确保2032年3月30日之前Imbruvica在美国市场的独占。尽管如此，2021年Imbruvica的销售额仅增长1.8%。这一差强人意的趋势，到了2022年变得不尽人意。
根据艾伯维的财报，过去一年，Imbruvica销售额仅有45.68亿美元，同比下滑15.5%。
竞品的出现令其腹背受敌。艾伯维的管理层最初将Imbruvica销售下滑归咎于大流行后，但Gonzalez也在JPM大会直言，“新的竞争对手大幅降低了我们对Imbruvica的销售预期”。1月下旬礼来非共价BTK抑制剂Jaypirca的横空出世，更是加剧了整个市场的白热化。
当然，Imbruvica的增速下行并不会轻易让艾伯维在肿瘤赛道脱轨。另一款2016年已获批的首创BCL-2抑制剂Venclexta，近年则涨势强劲。2022年，Venclexta销售额首次突破20亿美元。
除此之外，艾伯维还预计在不久推出其他几款重磅产品，分别是有望今年获得批准治疗治疗B细胞恶性肿瘤的CD3/CD20双抗Epcoritamab，以及2024年上市治疗骨髓纤维化的BCL-XL/BCL-2抑制剂Navitoclax、治疗非小细胞肺癌的靶向c-MET的抗体偶联药物Teliso V。
艾伯维对上述三款在研药物颇具信心。Gonzalez曾暗示，它们可以构成一个“60亿美元的特许经营权”的基础。而随着其他实体瘤候选产品的上市，这个数字可能还会扩大。
至于五大业务板块的其他三方面，即神经科学、美学和眼科护理，也各有进展。这三个部门都源自2019年艾伯维对Allergan高达630亿美元的收购。虽然当时Allergan在很多方面陷入困境，但不可否认其产品管线具备一定竞争力。
根据预测，到2029年，艾伯维美学部门将实现总销售额超过90亿美元。而神经科学部门，偏头痛治疗药物Ubrelvy也正冲向50亿美元的销售峰值。通过在研眼科管线RGX-314，艾伯维对进军基因治疗势在必得。
但值得注意的是，艾伯维已经不再报告女性健康部门的收入。2021年3月，行业还传出艾伯维计划剥离部分女性药物资产的消息。或许该例子是一个警告，正如Ingham分析的那样，在遭遇销售下滑时，药企的管理层可以多么无情，同时并非所有部门都能保证蓬勃发展。
一个由修美乐用了10年超越立普妥登顶销售额榜首的故事，10年后又即将被可瑞达带向新的篇章。
彼时的抗炎“万金油”日渐敌不过今朝的抗癌“神药”，这是否预示着整个药物创新市场的转向？而失去“药王”的艾伯维，接下来的10年还会否出现在制药巨头榜单的前列？我们且行且看。
参考资料：
AbbVie Reports Full-Year and Fourth-Quarter 2022 Financial Results；AbbVieAbbVie’s global bestseller to face knockoffs starting this week；Seeking AlphaAbbVie: Modelling The Post Humira Bull Case To 2030 - The Outlook Is Bright；Seeking Alpha杰克说药丨修美乐何以成为“药王”？；同写意20年与2000亿美元：艾伯维的Humira垄断接近尾声；同写意“药王”桂冠终将易主，但创新不死；同写意“药王”的秘密，终于被揭穿了；健识局
