图片来源@视觉中国
文 | 同写意，作者 | 苗三岁，编辑 | 于靖
(相关资料图)
对于生物技术市场来说，过去一年是寒冷残酷的。
大到MNC，小至Startup，出于减少资本消耗进行战略调整的公司不一而足，开源节流似乎成为了各家的“经营圣经”。据Fierce Biotech统计，2022年共有119个生物医药公司宣布裁员。
寒冬似乎也蔓延到今年。为了自救，针对罕见肿瘤抗体药物开发的Y-mAbs，在收到FDA拒绝批准Omblastys（omburtamab）的打击后，对外披露所谓的“战略重组”计划。这可以说是2023年最先启动裁撤措施的Biotech之一。
按照1月4日的消息，Y-mAbs预计裁减35%的员工，并提高了仅有的一款获批产品Danyelza（naxitamab）商业化优先级。得益于此，该公司有望将2023年的运营费用最高节省1.2亿美元，下调幅度达28%，全年总现金消耗也将降至5000万至5500万美元。
但此举是扬汤止沸还是釜底抽薪，或许仍有待观察。上述计划见诸报道次日，Y-mAbs的股价下跌近8%。虽然幅度不大，但将视线拉长，Y-mAbs早在去年10月28日ODAC全票不赞成批准omburtamab后出现“四连跳”，累计跌破超过70%。
倘若把这次CRL“靴子落地”看作是Y-mAbs经受的一场“倒春寒”，那么，此番重组、裁员，能否令这家Biotech迎来“春天”？
01 从优先评审，到高票反对
叫Y-mAbs重重摔一跤的omburtamab，是一款针对罕见病神经母细胞瘤开发的研究性放射性标记的单抗。
作为相对常见的一种颅外实体肿瘤，高危神经母细胞瘤的治疗难度较大，且恶性程度高、转移速度快，5年生存率仅为15%。而中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤预后极差，并且尚无有效治疗手段。
而omburtamab的出现，一度被业界寄予变革治疗范式的厚望。通过靶向神经母细胞瘤等多种实体肿瘤中表达B7-H3的细胞，突破人体血脑屏障，该药可触达大脑中的肿瘤病灶。
一项II期关键优效数据，使得omburtamab一战成名。研究结果显示，在10名接受治疗的患儿中，接受治疗26周后，疾病控制率（DCR）可以达到90%，其中包括两名部分缓解（PR）和2名完全缓解（CR）患者。
这无疑给Y-mAbs很大的底气。2022年6月，Y-mAbs宣布，FDA授予该药BLA优先审评资格，用于治疗神经母细胞瘤儿科患者出现的中枢神经系统/软脑膜转移瘤，并将回复日期设在同年11月30日之前。
可惜，优先评审没能拯救omburtamab。某程度上说，这反而加速了该药的破产。
2022年10月28日，FDA召开ODAC会议，专家最终以16:0的投票结果，拒绝了omburtamab的上市申请。专家认为，由于该药作为单臂临床的外部临床对照选取的太过极端，在提交的研究试验中，时间（10年的患者跨度）、地点（美国和德国）、患者接受多少线治疗的类群等多个数据，都无法进行合理对照。经偏移性分析后，FDA称，尚未有足够证据表明omburtamab能改善总体生存率。
“闭门羹”对Y-mAbs造成了挥之不去的阴影，各家研究机构纷纷开始下调对该公司的期待。Guggenheim分析师Ezter Darout指出，ODAC的建议使得FDA不太可能批准omburtamab的优先审查凭证，Y-mAbs将会错过净收益约为7000万美元的市场。
Darout对Y-mAb的目标股价下调了31%，从26美元降至18美元。Wedbush分析师David Nierengarten则更悲观，认为该公司股票的目标股价应下调71%，从21美元下调至6美元。但现实的重锤更加残酷，ODAC会议后，Y-mAb的股价一路狂跌，到10月31日已经降至3.61元。
两个月之后，FDA就omburtamab的BLA发出CRL。信函提到，FDA拒绝该申请的原因与ODAC会议的理由一致，同时建议Y-mAbs与FDA会面，充分探讨控制良好的试验设计，以提供有效性和风险获益的实质证据。
02 Danyelza“独木”恐“难支”
Omburtamab的失利，标志着Y-mAbs冲击第二款商业化产品的尝试不得不暂告一段。二级市场的遇冷，使Y-mAbs向外募资的规模和概率并不乐观。仅剩的收入，大概只有Danyelza这一款早前两年获批的单抗。
虽然跟omburtamab瞄准同一个赛道，但从机制上就有区别，Danyelza靶向神经节苷脂（GD2），后者在各种神经外胚层肿瘤和肉瘤中高度表达。相较于omburtamab，Danyelza追捧程度更甚，曾先后被FDA授予优先审评资格、孤儿药资格、突破性疗法认定和罕见儿科疾病认定。
2020年10月，Y-mAbs在国际儿童肿瘤学会（SIOP）年会上公布了Danyelza联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗复发/难治性高危神经母细胞瘤儿童患者的数据。
在28例原发性难治性高危神经母细胞瘤儿童患者组中，试验组的客观缓解率（ORR）可达78%，2年疾病无进展（PFS）生存率为50%。该研究的另一组包括35例对挽救性疗法有抵抗力的复发性神经母细胞瘤儿童患者中，试验组的ORR达到37%，2年PFS为36%。
这次数据公布的一个月后，FDA就加速批准了Danyelza用于与GM-CSF联合治疗对既往治疗表现出部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发/难治性高危神经母细胞瘤儿童（1岁及以上）和成人患者。
然而，Danyelza上市的成功并不意味着销售的成功，考虑到罕见病市场的诸多支付限制和竞争同行，其向Y-mAbs的造血能力尚且要打一个问号。
价格方面，Danyelza年费近百万美元的高昂付费，并不是每个罕见病患儿家庭能承担的起的。
据美国GoodRx网站公布的全球10大最贵药物榜单，整体来看，入选榜单的主要以治疗罕见病的孤儿药为主，Danyelza位居第三，每瓶价格约为2.04万美元。在推荐剂量下，Danyelza的年度使用费高达97.8万美元。
除此之外，单就GD2机制而言，Danyelza也并不占先机。经过30余年发展，GD2免疫疗法日趋成熟，吸引各类公司涌入。
在此领域已经取得突破的，诸如United Therapeutics、Apeiron Biologics，其各自的产品达昔妥单抗（ch14.18/SP2/0）与升级版达妥昔单抗β（ch14.18/CHO）已在美国、欧洲、日本与中国等地获批。
另一方面，市场也从不缺变革者。围绕GD2衍生物，已有药企尝试开发出更优的药物来突围，例如O-乙酰基-GD2（O Ac-GD2）相关产品。
该靶点在GD2阳性肿瘤细胞表面高度表达，而非周围神经表达，因此，针对该靶点的疗法有望在保留抗肿瘤效果的同时，减少神经性疼痛。现阶段，靶向O Ac-GD2的8B6单抗仍在体外试验阶段。
上述“拦路虎”Y-mAbs能否都招架得住？这存在很大的不确定性。在2021年年报中，Y-mAbs表示，2021年2月Danyelza在美国才正式开始商业化，这一定程度使得其创收表现平平，年销售额仅为3290万美元。照此推测，去年登陆中国市场，对Y-mAbs的商业化版图贡献，或许短期内仍是杯水车薪。
03 重组未来，Y-mAbs应许之地
摆在Y-mAbs面前的近期事务，是omburtamab的去留问题。
Y-mAbs声称，不会放弃任何一个“掉队”的产品，对于omburtamab还是充满着期待。它预计将在本月与FDA举行A型会议，讨论omburtamab的未来。
但这显然属于“远水救不了近火”。既往资料指示，CRL会将产品进入市场的时间平均推迟14个月。而接下来的一年，“如何活下去”成为Y-mAbs的首要问题。
与裁员消息一起抛出的，是Y-mAbs的“战略重组”计划。根据这份由公司创始人兼首席执行官Thomas Gad提出的蓝图，Y-mAbs将优先推动Danyelza的商业化布局，利用Danyelza特许经营权以获得里程碑付款，包括Danyelza对神经母细胞瘤患者潜在的适应症扩展。
Y-mAbs相信，Danyelza在为扩大其现金储备方面的大有可为。在其看来，市场增长和潜在的标签扩张，可能意味着Danyelza仅凭高风险神经母细胞瘤和骨肉瘤领域，2023年就可以在美国收割4亿美元。
不过，资本也需要新故事。2023年，Y-mAbs还把希望押注在“高度差异化的”用于肿瘤诊断的新型SADA平台的开发上，这将是其长期潜在增长的关键驱动力。
去年7月，Y-mAbs首个SADA构建体GD2-SADA临床试验启动，这项I期多中心篮子试验，主要针对恶性黑色素瘤、肉瘤和小细胞肺癌，由三个部分组成：寻找SADA分子的剂量，并测试蛋白质和177Lu-DOTA有效载荷之间的剂量间隔；部分将确定177Lu-DOTA的最佳剂量；部分将评估重复给药的安全性。
Gad称，其注射GD2-SADA迎来的首例受试者，可以生成代表SADA结构的新作用机制的变革性治疗数据。“战略重组”计划也提到，今年，提交针对非霍奇金淋巴瘤的CD38-SADA的IND，也被Y-mAbs提上日程。Y-mAbs希望，能在未来的一年内进一步降低SADA平台的风险。
整体而言，经此失利，Y-mAbs的“打法”变得更加保守。除了omburtamab，Y-mAbs明确取消其他在研管线项目的优先级，覆盖癌症疫苗GD2/GD3疫苗、CD33/CD3双抗。
其中，二价GD2/GD3疫苗是从MSKCC引进的产品，可用于治疗先前接受纳西他单抗治疗的高风险神经母细胞瘤患者的免疫接种。
研究表明，神经母细胞瘤和肉瘤等神经外胚层衍生的肿瘤，具有高表达的肿瘤抗原GD2和GD3。GD2/GD3疫苗与佐剂联合使用，可以诱导患者产生自己的抗GD2和抗GD3血清滴度，防止随后的复发。目前，该疫苗正在MSKCC进行II期试验。
另一款“被降级”的CD33/CD3双抗，通过利用IgG-scFv格式二价结合，来最大化肿瘤结合和T细胞结合，并将非特异性T细胞结合的风险降至最低。
基于这种细胞毒性概念，Y-mAb正在对难治性或复发性急性髓细胞白血病儿童和青少年的首次人体试验进行研究，来评估CD33/CD3双抗的安全性，确定最大耐受剂量（MTD）和推荐的II期剂量（RP2D），以开展进一步的临床开发。
稳字当头的2023年，Y-mAb能否重新扬帆起航，我们拭目以待。
参考资料：
1.Y-mAbs Announces Restructuring Plan and Provides Financial Outlook Following Complete Response Letter from FDA；BIOSPACE2.Y-mabs therapeutics官网3.StockWatch: FDA Panel’s Rebuff on Cancer mAb Hammers Y-mAbs Shares；Genetic Engineering&Biotechnology news4.一支要价 1400 万元：全球 10 大最贵药物榜单；生物学霸5.又一款GD2单抗获批！神经母细胞瘤迎来新药；医药地理PRO6.前世今生——GD2单抗的发展历程一览；歆医神母说
