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文 | 氨基观察
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ADC的战火越烧越旺。不难猜测，未来ADC领域将上演一场残酷的淘汰赛。
面对激烈的竞争，不少海外药企选择“剑走偏锋”。比如，研发DAR（药物抗体比）等于60的超级导弹，或是将ADC的毒素进行脑洞大开的替换。
在这些黑科技背后，也反映出了ADC研发中的多元化可能性。也正因此，在不断升级技术中，海外药企试图寻找到一种脱颖而出的最优解。
在ADC的竞赛中，国内企业也是重要参战方。那么，同时期的国内药企在做什么？
不可否认，国内ADC技术得到了前所未有的发展，今年重磅频出的license out是直接证明。
但也需要承认的一点是，当下大部分国内药企，都还在跟随着传统第二代、第三代ADC的技术路线照猫画虎。我们所能看到ADC领域的创新，绝大部分都来源于海外药企。
在ADC的新技术上的布局，国内玩家的步履仍然略显迟缓。眼下，ADC竞争逐渐升级，大部分国内药企也该跳出舒适圈，带来一些真正的创新了。
对于国内药企来说，自我进化不一定能赢，但至少能让自己“不害怕”。
从导弹到超级导弹
在一个成功的ADC分子中，除了抗体、连接子、毒素这些基础元件的选择外，DAR（药物抗体比）也是影响ADC效果的一个重要因素。
所谓DAR，指的是每个抗体上连接的细胞毒药物的数量。
简单理解，DAR是决定魔法子弹效果的载弹量。DAR越高，意味着子弹数量越多，对癌细胞造成的杀伤力也越大；反之，DAR越低魔法子弹的杀伤力也就越低。
当然，诸多因素的制约，导致ADC药物的DAR难以无限叠加。
当携带子弹过多时，会使得ADC出现意想不到的BUG。比如，容易被免疫系统当作异物清除，疗效大打折扣；或者，子弹脱落，导致药物出现更高的毒性。
因此，此前设计的大部分ADC的DAR值都在2—4之间。但是DS-8201的出现改变了这一通识。
通过对偶联方式和连接子的改造，DS-8201的DAR达到了8。更高的DAR，也为其带来更卓越的疗效。
未来，更高DAR的ADC药物并不会让人奇怪。不少Biotech，就在“卷”DAR。
Mersana公司是高DAR的拥趸者。其认为，高DAR值的ADC，对抗原表达水平较低的肿瘤靶点仍可能具有疗效。
基于此，Mersana公司开发了名为Dolaflexin的技术平台，其能够将药物分子连接到Fleximer水溶性多聚体支架上，再将支架与抗体结合。通过这一平台，其ADC药物的DAR最大可达到24。
当然，这还只是理论，目前Mersana研发的靶向NaPi2b的ADC药物XMT-1536，DAR值为10—12。
Mersana公司不是最追求极致的选手。相比之下，Dantari公司更加疯狂。
Dantari公司拥有一个靶向高容量药物偶联物（T-HDC）平台，可以将毒素聚合包装起来，再将这一包装后的毒素直接与抗体偶联。
理论上来说，这一技术可以使得一个抗体携带60个毒素。目前，Dantari公司基于这一平台研发的DAN-222正处于临床一期。
高DAR与高效ADC之间，不能完全画上等号。就拿XMT-1536来说，2021年9月10日，Mersana公布了XMT-1536治疗卵巢癌的一期临床数据。尴尬的是，XMT-1536出现了量效关系相反，随着药物剂量的升高，ORR反而降低了。
但不管怎么说，药企在克服DAR限制上所作出的创新仍然是值得肯定的。未来，DAR的桎梏如果真能被打破，或许将为ADC带来更加广阔的想象空间。
万物皆可偶联
为了在ADC赛道中走出一条差异化竞争之路，还有一些药企选择在ADC的偶联物上下功夫。
比如，Avidity Biosciences另辟蹊径，选择与siRNA技术结合。
我们知道，siRNA技术虽然大有可为，但是限制其发展的因素在于siRNA极为不稳定，很容易发生快速降解，缺乏有效的药物递送方法。
在ADC概念的启发下，AOC应运而生。具体来说，AOC是将ADC的毒素，替换为治疗性寡核苷酸（siRNA），从而将siRNA递送至特定细胞或组织，以克服目前siRNA递送的障碍。
Avidity Biosciences研发的AOC 1001，首次实现了将RNA递送到肌肉组织。
在1/2期临床试验中，AOC1001也初步展现出了治疗1型强直性肌营养不良（DM1）的积极结果，所有的患者DMPK都有所下降。
这种通过一个抗体，结合不同的siRNA以治疗不同的肌肉及其它罕见病的组合式创新，在未来很可能帮助药企走出一条差异化之路。
除了AOC之外，还有多种抗体偶联药物也发展的如火如荼，比如说DAC。
DAC是将ADC中的毒素，替换成为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。
PROTAC作为一种新兴治疗方法，在对抗肿瘤、病毒、免疫类等多种疾病领域都颇具潜力。然而，PROTAC的药物代谢动力学特性较差，限制了其临床应用范围。
而通过抗体偶联PROTAC，可以使得PROTAC分子靶向特定的肿瘤或组织，并且可以使得一些药物代谢动力学（DMPK）较差的降解剂也可以通过这种方式被递送。
此外，通过对ADC中的毒素进行更换，可以研发出多肽偶联药物（PDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）等多种偶联物。
这些经过改造的偶联物，有潜力出现1+1大于2的疗效。万物皆可偶联，也是值得研发ADC的药企去探索的方向。
需要广度和深度
在填平洼地的同时，建造山峰及壁垒同样重要。
在ADC药物的研发上，国内药企目前只做到了第一步，填平与全球研发之间的低洼地带。眼下，国内的大部分药企还在围绕着第二代、第三代ADC进行跟随策略。
国内药企们所围绕的研发靶点，基本上都是HER2、Claudin18.2、TROP-2这些热门靶点。
再具体到连接子、偶联方式、毒素的选择上，国内药企所做的也基本上与海外ADC的先驱们，有着相似的图纸。
同时期的海外Biotech们，已开始针对ADC研发一些可能改变未来的黑科技。
这也就意味着，如果国内大部分ADC玩家，继续沉迷在舒适圈中，只能与海外玩家的距离越来越远，陷入低质量的内卷中。
无论是对于药企自身的发展，还是对于整个中国创新药的发展而言，这种低质量的内卷都不是一种好的竞争模式。
对于他们来说，或许到了跳出舒适圈，从内卷走向外卷的时候了。
不管是通过改造DAR、连接子还是偶联物，都有可能为ADC的研发打开一扇新的大门，这也是ADC的魅力所在。
虽然打破内卷很难，在拓展新技术路上必定会充满荆棘、困难重重，但价值的多少和挑战大小，成正比。
