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文｜氨基观察
创新药研发没有新鲜事。
不同药物成功的大致剧本，都是一家家药企历经无数次失败后，终于有人发现命门，一战封神。NASH（非酒精性脂肪肝炎）药物的研发之路，亦是如此。
过去的四十年间，NASH药物研发，埋葬了太多药企的金钱和泪水，吉利德、辉瑞、诺华都曾是这条路上的心碎玩家。
好在，在走完大部分的错误之路后，成功的路径已经渐渐浮出水面。今年以来，NASH药物研发的好消息越来越多。
12月19日，Madrigal便宣布，其研发的NASH药物三期临床成功，距离成功仅一步之遥。
经过四十年风雨飘摇后，这个价值百亿美金的NASH药物市场，终于准备迎来新希望了。
01 四十年研发坟场
NASH药物的研发，可以说是慢性病领域的坟场。
NASH 是一种脂肪在肝脏中堆积导致慢性炎症，进而造成肝脏纤维化，最终出现肝硬化、肝衰竭乃至死亡的疾病。
自1980年NASH这一疾病被提出以来，针对NASH的药物研发，已经开展了四十余年，无数家药企前仆后继投入了这一领域。
但无一例外，大部分人认为曙光将现之时，领头羊们都倒下了。
2019年，吉利德的ASK1抑制剂selonsertib，在两项临床试验中先后以失败告终，给火热的NASH领域当头一棒。
而最有希望的另一药物，是FXR激动剂奥贝胆酸。在三期临床中，奥贝胆酸达到了改善至少一级纤维化的终点，奥贝胆酸一度被认为将是第一个上市的NASH治疗药物。
然而，希望有多大失望就有多大。因为副作用不可忽略，FDA认为奥贝胆酸不能证明获益大于风险，因而拒绝加速批准该药治疗NASH。
此外，还有诺华、辉瑞等药企，也都曾在NASH领域留下过失败的眼泪。那么，为什么NASH药物研发如此之难？
或许，是因为NASH病因太过复杂。NASH的发生与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等多个因素都有着联系，而最重要的致病途径是什么还尚无定论。
目前，在NASH领域最广泛接受的发病机制是二次打击假说。即酒精、肥胖、糖尿病等因素给肝脏带来了初次打击，诱发肝脏脂肪聚集。
而在此基础上，多种细胞或炎症因子导致脂肪酸过氧化，使肝细胞遭受第二次打击，造成炎症、坏死和纤维化，药企在研的药物也都是从这三个方向入手。
面对复杂的发病机制，药企的药物研发很大程度上都是在盲人摸象，难度不言而喻。此外，缺少非入侵性的诊断指标、缺少合适的动物模型等因素，也都是NASH的药物研发之路上的绊脚石。
02 果子就要熟了
不过，纵然难度再大，医学界向来不会轻易言弃。
即便在征战NASH之路，众多大药企尸骨未寒，仍有不少药企前赴后继。并且，在经历层层失败后，药企距离NASH药物的成功也越来越近。
12月19日，美国一家药企Madrigal就展现出了成功攻破NASH的潜力。
Madrigal研发的resmetirom是一款靶向肝脏的甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。
理论上，它能够激活肝脏中的THRβ亚型减少肝脏脂肪，并降低导致动脉粥样硬化的血脂指标。在NASH的三期临床试验中，resmetirom的表现也颇为亮眼。
我们知道，一款治疗NASH的理想药物应该能够有效逆转肝损伤和纤维化，并改善其他代谢指标或心血管并发症。
为了评价resmetirom是否达到了理想的效果，这项临床试验设立了两个主要终点，一个终点是美国肝病协会提出的NAS评分，NAS评分系统是病理诊断NASH的金标准。
具体来说，NAS评分至少降低2分，就代表着NASH出现了改善。在这项临床试验中，低剂量组 26% 的患者和高剂量组 30% 的患者达到了这个分数。相比之下，安慰剂组中只有10%的人达到了这个目标。
另一个临床终点，反映的则是肝脏纤维化的改善。临床结果显示，低剂量组 24% 的患者、高剂量组26%的患者都实现了这一目标，而安慰剂组为14%。
这一数据已经超出了大部分人的预期。此前，大部分人普遍预期resmetirom能够缓解NASH ，但想要达到纤维化改善的终点，成功性很小。
并且，Resmetirom还带来了心血管指标的改善。接受低剂量和高剂量药物治疗的患者，24 周时的 LDL-C，也就是我们所说的坏胆固醇，分别降低了12%和16%，服用安慰剂的患者仅发生了1%的变化。
当然了，除了效果之外，药物的安全性问题也是至关重要。
在安全性方面，Resmetirom的表现也是非常不错，最常见的不良反应是治疗开始时的腹泻和轻度恶心。相比于奥贝胆酸给半数患者带来的瘙痒，Resmetirom的表现要好得多。
综合来看，Resmetirom已大大超出预期。因此，在Madrigal公布这一临床数据后，公司股价一天暴涨234.68%。
很显然，市场已经开始期待，NASH治疗领域的新选择。
03 迎接百亿市场的春天
众多药企愿意攻坚NASH药物，除了理想也有现实：NASH治疗药物市场空间不小。
据NASH DAY数据，NASH影响着全球超过1.15亿人，而到2030年这一数字将达到3.57亿人。
与人数对应的是NASH治疗药物的潜在市场规模。弗若斯特沙利文数据显示，2020年全球NASH药物市场达到19亿美元，到2030年NASH市场将增长到322亿美元。
更重要的是，除了印度有一款NASH药物上市之外，其它地区还没有一款NASH药物获批上市。这也就意味着，率先摘取NASH药物胜利果实的药企，将会获得丰厚的回报。
如今看来，之前的一次次失败，正在将药企逐渐推向，NASH治疗领域的正确答案面前。百亿市场，终于见到了胜利曙光。
实际上，今年以来NASH领域好消息不断。
在Madrigal之前，一家名为Akero Therapeutics的公司在9月宣布，其FGF21长效类似物Efruxifermin，在IIb期临床研究中达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点。
此外，围绕着NASH治疗，还有FXR、GLP-1R、PPAR等多个热门靶点在研。
回到国内市场来说，NASH治疗市场同样吸引了众多选手入局。
比如拓臻生物布局了FXR激动剂TERN-101、THR-β激动剂TERN-501、VAP-1抑制剂TERN-201，康哲药业布局了A3R激动剂CF102，众生药业布局了PPARα/β激动剂ZSP0678等、TNF药物ZSP1601。
在THR-β靶点上，国内研发进度最快的是歌礼制药。当前，公司的ASC41目前处于临床二期。
随着在Madrigal的resmetirom三期临床成功，市场也嗅到了彩票的味道，选择押注歌礼制药。截至12月20日收盘，歌礼制药股价大涨53.47%。
不难想象，随着海外NASH治疗胜利曙光的出现，国内这一赛道的热闹大概率只是开始。未来，国内NASH治疗领域，将吸引更多企业参与。
当然，在成功之前，创新药研发始终与失败通行。押注未来的同时，投资者也要擦亮眼睛。
