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文 | 氨基观察
过去三十年，肿瘤药物研发如火如荼，肿瘤治疗疫苗的推进也从未中断。只是，相比于前者的高歌猛进，肿瘤治疗疫苗略显黯淡。
2010年，全球首款肿瘤治疗疫苗Provenge，一度在美国获批上市，但这却并未成为肿瘤治疗疫苗崛起的开端。
相反，Provenge因疗效一般、价格昂贵而淡出市场。此后，肿瘤治疗疫苗的发展更是停滞不前，后来者纷纷折戟。
不过，好在随着mRNA技术的成熟，肿瘤疫苗有望摆脱失败，重获新生。
12月13日，Moderna宣布，其mRNA-4157联合PD-1抑制剂K药，用于黑色素瘤术后防复发的辅助治疗的2b期临床达到主要终点，可以将复发或死亡风险降低44%。
受该消息影响，Moderna股价上演暴力美学，市值单日暴涨124亿美金。
市场较高预期背后，或许预示着，正在加速向前的mRNA技术，价值将会得到进一步释放。
mRNA技术的今天、明天、未来
mRNA的中文名称为信使RNA，其核心工作是传递信息：在细胞里，它将基因里的遗传信息传递给蛋白质合成工厂，指导蛋白质的合成。
众所周知，在我们人体内，各类蛋白质才是能够左右表象的物质，例如抗原、激素。
这也意味着，理论上我们可以设计mRNA药物或疫苗，让人体细胞制造各式各样的蛋白质，以起到治疗或预防效果。
所以，制备新冠疫苗,只是mRNA技术能发挥作用中的一部分。在新冠疫苗大获成功之后，mRNA疫苗在其它疾病的预防中得到广泛尝试。
不过，mRNA技术不仅可以应用于预防疫苗，还有众多潜在应用领域。比如，用于开发治疗性疫苗。
mRNA技术拥有的诸多优点，包括快速开发和制造mRNA药物的能力，以及mRNA编码全抗原的能力，使其有希望作为癌症疫苗的使用。
而许多患者的肿瘤对当前的免疫靶向药物有抗药性，也为mRNA治疗性疫苗创造了新的机会。
甚至，mRNA技术不局限于疫苗，更可以用来当免疫疗法来使用。因为mRNA药物，理论上也可以产生免疫或免疫调节蛋白，例如抗体或细胞因子，达到治疗效果。
因为mRNA技术神通广大，该领域不同选手均在广泛布局。BioNtech就将其布局概括为今天、明天、未来三个阶段：
“今天”对应新冠疫苗，“明天”对应取代传统药物的产品，“未来”的布局，指的是mRNA扩展到自身免疫、再生医学等更广泛的治疗领域。
Moderna也不例外，布局版图颇为辽阔。很显然，全球mRNA选手，都对该技术的未来充满信心。
理想与现实的鸿沟
当然，众多药企的宏伟布局，仅仅只是理想阶段，距离成功落地，都还有很长的距离要走。
纵观技术发展史，mRNA技术依然仅处于发展早期阶段，如果不是新冠疫情的突然来袭，或许mRNA技术想要成功产业化落地依然需要很长的时间。
这种情况下，我们将mRNA技术，看成是一个被疫情所催熟的赛道也并不为过。在预防药物之外，不管是治疗性疫苗，或者是免疫药物，都或多或少存在一定挑战。
比如，肿瘤治疗性疫苗的研发挑战在于两点：如何寻找合适的抗原，以及克服抑制性微环境。
抗原是癌症疫苗的核心部件，肿瘤抗原被注射到患者体内后，会激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的特异性免疫反应。
在理想的情况下，癌症疫苗所选用的抗原应该存在于所有癌细胞中，并且是癌细胞存活所必需的，而在正常细胞中不存在。
但是，想要找到完美的肿瘤抗原并不容易。一方面，肿瘤相关抗原是一种自身抗原，因而患者对这些抗原可能已经有中枢耐受；另一方面，肿瘤相关抗原在正常细胞中也有存在，这就导致在免疫系统受到刺激后，正常细胞可能也会被误伤。
在抗原的选择完成后，如何扭转肿瘤微环境中免疫抑制的情况，也是一门学问。
因为，癌症疫苗发挥功能离不开免疫系统的参与，但考虑到很多肿瘤本身具有抑制免疫系统的能力，具有杀伤能力的免疫系统在肿瘤周边和内部的免疫能力会受到极大的抑制。比如，CD8+ T细胞在进入肿瘤核心前就已经被抑制了。
纵观全球，尚无任何一款产品进入临床3期。可以说，目前mRNA技术在其它领域的尝试，还只能是药企的一个远期布局。
Moderna或将率先开启新时代
不过，如今看来，mRNA技术迎来新突破已经越来越近。
种子选手，是Moderna的肿瘤治疗疫苗mRNA-4157，一款高端定制化的产品。
其首先对患者的癌症组织和血液样本中的癌细胞进行二代测序，找到基因突变的位点；
随后根据每位患者免疫系统的独特特征和癌症的特定突变，选择出最能够激发人体免疫反应的新抗原序列；
最后，创建能够编码每种突变的疫苗，并将其加载到单个mRNA分子上。
随着疫苗注射到患者体内，mRNA上携带的指令就会告诉患者的癌细胞表达所选的新表位，这样患者自身的免疫系统，就能够识别出肿瘤细胞，并精准杀灭。
如今来看，这一设计的效果颇为不错。
2022年12月13日，Moderna宣布，其mRNA疫苗mRNA-4157联合PD-1抑制剂K药，用于黑色素瘤术后防复发的辅助治疗的2b期临床达到主要终点，可以将复发或死亡风险降低44%。
与此同时，Moderna表示，计划于2023年启动mRNA-4157的三期临床，并快速拓展到其他瘤种。
这并不意味着mRNA-4157已经成功，但至少证明了一点，mRNA技术正在加速向前。
当然，驱动mRNA技术向前的选手，不仅是Moderna，还包括BioNtech等海外实力选手，甚至是国内的潜力新星，诸如斯微生物、威斯津、深信生物、蓝鹊生物等。
期待未来在预防性疫苗，治疗性疫苗和免疫疗法领域，mRNA技术能给我们带来更多惊喜。
