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文｜科技新知，作者丨王思原，编辑丨伊页
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沉寂已久的百济神州，终于带来了一个好消息。
10月13日，百济神州公布其BTK抑制剂泽布替尼胶囊（商品名为百悦泽）在全球3期ALPINE试验的一项终期分析结果：泽布替尼对比伊布替尼（商品名为亿珂），取得无进展生存期（PFS）的优效性。
消息一出，不仅纳斯达克给出了百济超过20%的涨幅，科创板、港股也随之一路飙升。并且第二天，创新药、CRO板块纷纷跟涨，整个医药生物板块几乎全线飘红。
如果是在几年前中国创新药的黄金时代，这个消息充其量只是高速发展进程中锦上添花式的一笔；但在当下创新药寒冬之时，带来的利好也会被无限放大。
然而在试验中取得优异成绩的泽布替尼，到底能为百济神州扩大多少市场份额？烧掉400多亿的百济神州，怎样才能让投资者重拾信心？
烧钱豪赌，优胜迟来
BTK抑制剂是一种常见的淋巴瘤治疗方案，可通过抑制BTK信号通路，有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜生长的淋巴组织，并诱导肿瘤细胞凋亡，发挥治疗作用。
长期以来，作为全球首款获批BTK抑制剂，伊布替尼独霸市场，上市后每年销售额均占行业8成以上。
不过，随着BTK抑制剂在临床中的广泛应用，安全性和耐受性也备受争议。今年以来，美国FDA（美国食品药品监督管理局）和欧洲EMA（欧盟药品管理局）先后发布警示，提示应用第一代BTK抑制剂伊布替尼伴随的心血管风险。
由于安全性存疑，包括阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼等后来者了为证明自身优效性，在与伊布替尼的头对头试验中跃跃欲试。
而所谓的头对头实验实际是指非安慰剂对照试验，将临床上已经使用的治疗药物或治疗方法作为对照进行的临床试验，可看作是两种药物在有效性和安全性上的正面单挑。通过头对头试验的直接对照，能够为医生和患者提供清晰、准确的临床证据。
纵观医药市场，第一款上市的药物往往具有很强的先发优势，其疗效和安全性也直接成为后续药物商业化的重要参考标准。当一款后发药物想要获得更多市场份额时，与第一款药物进行头对头试验是其最好的选择。
但这种和明星药品的头对头试验，是极其烧钱的一项工程，需要大量原价购买原研药物。比如慢性淋巴细胞白血病的头对头临床试验，入组患者样本量大，持续用药时间长，还需买来伊布替尼对比，成本很高（一盒伊布替尼的价格接近5万元）。
而一旦失败，则是“为他人作嫁衣”。对于药品而言，人们只需要效果最好的产品，“头对头试验”失败将严重冲击一款药物的销售前景。
2019年，泽布替尼未在美上市时就与伊布替尼进行过一次头对头试验，但在花费巨额资金和精力后，最终结果是：在华氏巨球蛋白血症头对头试验中，泽布替尼的治疗优势未能达到有统计学意义的优效性。上市后次年，泽布替尼销售额为4170美元，与同行相差甚远。
头对头试验的风险，也让百济神州背负上了极大的压力。百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来此前表示，“本来你不做头对头，还可以忽悠别人说我可能跟它疗效差不多，或许比它好。但要是头对头输了，那就是一败涂地。”
对于百济神州来说，此次试验如果没有“优效性”这个结果，“烧钱”的罪名会再加一等。
而如果大洋彼岸的审评理念不变的话，这个结果便意味着百济神州将在复发/难治慢性淋巴细胞白血病这个大适应症里，有了底气去挑战年销近百亿美元的巨头伊布替尼。
并且过了美国FDA这关，意味着打开全球化的大门，此前百济神州花大价钱在中东和欧洲一些小国家铺设的全球销售网络，也不至于打了水漂。
不过虽然此次百济神州在头对头实验中取得优势，但也只是寒气弥漫中的一点温暖，不代表此后可以在BTK抑制剂市场高枕无忧。
行业内卷，强敌难解
由于在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗中，显现出非常好的优势，BTK小分子抑制剂成了血液瘤市场前景广阔的药物。
2021年BTK抑制剂全球销售额已达到96.83亿美元。据弗若斯特沙利文的报告，在全球范围内，BTK抑制剂在2025年全球市场规模将达到200亿美元；中国BTK抑制剂市场规模预计将于2025年增长至131亿元。
百亿市场下，竞争也在加剧。目前国内除去强生的伊布替尼与百济神州的泽布替尼，诺诚健华的宜诺凯已于2020年12月上市，并同样被纳入医保。
此外，据不完全统计截至2021年9月，全球已有90家企业布局BTK抑制剂，涉及130余个研发项目，其中三分之一以上已进入临床阶段，其中默沙东的evobrutinib、赛诺菲的SAR442168、罗氏的fenebrutinib以及诺华的remibrutinib等，已进入临床III期阶段。
近日，先声药业的4类仿制药伊布替尼胶囊，作为国内首款伊布替尼仿制药正式获批上市。这一定程度上改写了国内BTK抑制剂市场的竞争格局，形成进口药、国产创新药、国产仿制药三足鼎立的局面。
百济神州之所以冒险进行头对头试验，与逐渐内卷的市场脱不了干系，但临床试验中取得更优结果，对于销售上能够助力多少，尚不必抱有太大期待。
汪来此前在接受媒体采访时表示，在国内市场中，销售很大程度上取决于商业化能力，不一定非得做头对头试验。“在海外市场，如果前面已经有（同类）药获批，后面的药没有一点儿头对头的数据，特别是如果你比人家上市晚了不少，很难去竞争，这也是试验主要目的所在。”
BTK抑制剂市场上，伊布替尼的先发优势非常明显。伊布替尼于2013年获美国FDA批准，随着最初几年在淋巴瘤上快速拓展新适应症，销售额持续翻倍。几乎在市场上还没有竞争对手的时候，就把最主要的适应症开发完了，可算是“唯快不破”的践行者。
这导致后续即使于2017年和2019年，阿卡替尼和泽布替尼相继获FDA批准后，也没能撼动伊布替尼的头部地位，2021年销售额中，伊布替尼占比仍达到87%。
但一个好消息是，受到激酶类靶向药物的特有属性和其治疗领域影响，进入2022年伊布替尼销售出现同比下降，这对后来者来说确实是个机会。
只是一个现实问题是，海外医药销售非常依赖医药销售渠道巨头，泽布替尼进入市场的时间与伊布替尼相差过久，在销售企业的合作上自然不如前辈，而且BTK耐药率较低，所以泽布替尼的海外市场拓展相当困难。
另外，很多药企早已布局新一代的非共价结合BTK抑制剂，能同时靶向野生型和伊布替尼耐药C481S突变型，提高药效。并且从药物适应症上来看，阿卡替尼、泽布替尼都相继开展了治疗新冠肺炎的临床研究，试图拓展新的适应症，增加药品竞争力。
虽然有理由期待泽布替尼等新一代药品带来更多的惊喜，但也不能轻视伊布替尼的绝对实力。今年一篇发布在Blood Advances上的论文展示了伊布替尼一线治疗CLL中位随访长达82.7个月的结果，7年OS率依然高达78%，与之对比泽布替尼3年OS率为74.8%。
不能否认，有价值的药物终会得到市场的认可，此次头对头试验的胜出也展现出了泽布替尼的实力。只是对于百济神州来说，单凭一次实验结果虽然能够缓解来自部分投资者的压力，但还无法掩盖其短时间内无法盈利的问题，更无从打消市场对其盲目烧钱的质疑。
烧钱不止，核心离职
2017年至今，百济神州共录得402.4亿元净亏损，是中国烧钱最猛的创新药企。因持续亏损，登陆科创板后股价持续下滑，上市首日便跌破首发。按照2022年8月至今百济神州最高不足120元的股价计算，参与该公司首发战略配售的机构，账面亏损金额约30亿元。
究竟何时才能盈利？仍是摆在百济神州面前的一道难题。
公开利润表显示，百济神州自2017年以来的营收合计197.9亿元，平均每年接近36亿元，这样的营收数据对于一家创新药企而言是说得过去的。那么持续亏损难以盈利，只能说明公司的花钱速度一直超过赚钱速度。
过去五年半的时间，百济神州所有营业总成本合计605.78亿元，是营收的3.06倍。其中，研发费用、销售费用、行政费用分别高达367亿元、118.2亿元和75.85亿元，这三项费用在总营业成本中的合计占比高达92.9%，成为所烧资金的主要去向。
另外，虽然百济神州已有3款创新药商业化，且泽布替尼取得优效性成绩，但目前每年依然需要投入数亿元进行拓展适应症的研究，以此来提升药物的销售。
单从财务层面考量，随着商业化的药品越来越多，亏损却进一步扩大，这似乎意味着百济神州的现行策略已经失败。
长远来看，创新药研发是技术实力的比赛，同时更是企业资源的竞争。在众多资源争夺中，销售渠道和研发人才无疑是其中最关键的。
销售渠道上，在自家创新药还未上市之前，百济神州就会以提前通过引进海外成熟药物的方式培养渠道，获取医生的信任。以成熟药物为基础跑通渠道，那么等创新药推出时也就不会遇到太大的阻力。
但这种提前自建销售渠道的方式，需要耗费比常规渠道开拓更多的资金，并且相关药品上市时间拉的越长，医生对销售的海外产品越信任，日后对自家产品的销售就越不利。
研发方面，尽管百济神州在人才库筹建投入了很多努力，但目前却处于公司诞生以来团队最动荡的时刻。
2021年财报显示，百济神州共有4名核心技术人员：主管商业化的中国区总经理吴晓滨、全球研发负责人汪来、血液学首席医学官黄蔚娟、免疫肿瘤学首席医学官贲勇。
但仅今年上半年，上述4人中，就有贲勇、黄蔚娟2人离职。
贲勇主要负责百泽安（替雷利珠）、百汇泽（帕米帕利）2款已获批且商业化药品的临床开发工作，该药品的多数重要适应症已获批或处于临床后期开发阶段。因此，贲勇对于百济神州核心产品商业化临床开发影响极大。
再往前追溯，百济神州此前的免疫肿瘤学首席医学官Amy C. Peterson于2019年离职。短短三年，首席研发两度换人。
另一位离职的黄蔚娟，曾在基因泰克和阿斯利康工作多年，负责监督阿斯利康BTK抑制剂阿卡替尼的全球临床开发工作。显而易见，黄蔚娟当年的加入就是希望加速泽布替尼在研项目的临床进度，拓宽其适用症范围。
虽然无法量化两位核心研发人员离职，对其商业化产品在临床进度上的影响，但从百济神州始终贯彻的“best-in-class”（同类最优）研发思路看，已经商业化的药品在后续发展中仍然具有重要意义，因此原负责人的离任影响不容忽视。
百济神州是一家充满野心的公司，但鉴于目前行业内卷的情况，以及商业化、核心团队的不尽人意，其当下的“烧钱模式”就还存在很大变数。
当然，每个投资者对企业的预期和评判逻辑都所有不同，但无论如何，对于百济神州烧钱值不值得这个问题，不同立场的角色都必须有个明确的答案。
