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文 | 氨基观察
阿尔兹海默症，或许是全球药企最痴迷的一个研发领域。
美国药物生产与研发协会于2018年发布的报告显示，2000年到2017年，药厂针对阿尔兹海默症累计投入的研发费用，已超过6000亿美金。
入局者不只是默默无闻的biotech们，还包括礼来、辉瑞等全球大药厂。显然，研发治疗阿尔兹海默症的药物，药厂们是认真的。
但遗憾的是，99.99999%的药企，都吃了瘪。
90年代以来，FDA仅批准了6款阿尔兹海默症药物上市，其中2000年后获批的只有4款。而这些获批上市的药物，都只能延缓症状发生，且疗效有限。
最近让人失望的，就是Biogen的Aduhelm。2021年，Biogen阿尔茨海默病治疗药物Aduhelm上市，却因疗效、定价遭受质疑而惨败。
Biogen也因此沦落到需要裁员来维持生计。同时，整个阿尔茨海默病赛道也跟着Biogen的Aduhelm一起降温。
不过，此次降温期并没有持续太久。9月27日，Biogen／卫材共同宣布，阿尔兹海默症药物lecanemab达到所有临床主要终点和次要终点，能够显著改善患者认知。
受该消息影响，Biogen盘前股价涨幅超过54%，市值增长超过150亿美金。
巨大的财富效应意味着，阿尔兹海默症药物研发战火将再一次被点燃。
具有统计学意义的疗效
Lecanemab公布的临床数据，之所以备受市场瞩目，重要原因之一是稀缺性。
正如上文所说，阿尔茨海默症药物的研发难度堪称是地狱模式，药企在这一领域的失败率高达99.9%。
不难理解，时至今日阿尔茨海默病仍然是世界上最困难的疾病之一，医疗界对于它的发病原理依然知之甚少。目前关于阿尔茨海默病发生机制有两种主流假说：
一是，Aβ假说，即β-淀粉样蛋白（Aβ）过度表达聚集成淀粉样斑块；二是，Tau 蛋白假说，即 Tau 蛋白过度磷酸化后错误折叠形成的神经纤维缠结。
不管是哪一种假说，都让无数药企频频折戟。药企最为认可的Aβ假说，便让Biogen吃尽苦头。
上文提及的Aduhelm，是近二十年来首款获FDA批准上市的阿尔茨海默病药物，这让Biogen一时风光无限。
不过，Aduhelm没能成为Biogen新增长引擎，反而成为“拖油瓶”，在今年4月份最终退出市场。
Aduhelm表现惨淡的核心原因，就在于药效不明，该药物对患者没有太大的改善作用。
这也导致，被短暂引燃的阿尔兹海默症研发热度又进入冷却期。正是在这一背景下，Lecanemab横空出世。
虽然同样是一款靶向β-淀粉样蛋白的药物，但Lecanemab与Aduhelm的作用表位完全不同，这也为其带来更好的效果。
具体来看，lecanemab的临床三期试验使用的主要终点，是全球认知和功能量表CDR-SB。
CDR-SB是阿尔茨海默病相关试验结果评定参照标准，它主要衡量认知功能和记忆功能。总分0-18分，分数越高代表患者认知功能和日常生活能力越差。
在此次临床中，与安慰剂相比，患者的CDR-SB的评分下降减少了27%。具体到分数，在意向治疗人群的分析中，治疗的评分变化为-0.45（p = 0.00005）。
根据肯塔基大学lecanemab临床研究中心的首席研究员Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相当于药物能将患者疾病状态减慢约8个月。
P值越小说明越具有统计学意义。很显然，lecanemab的确具有临床改善意义。
此外，这项临床试验选取了四个次要临床终点，淀粉样体正电子发射断层扫描（PET），以及ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-ADL-MCI三项评估患者认知能力的量表，也都取得成功。
无论是主要终点还是次要终点，lecanemab展现了较好的改善数据，这自然会让市场充满期待。
9月27日，Biogen和卫材共同宣布，后续将凭借此次临床结果，在美国、日本、欧洲等多个国家地区申请lecanemab上市。
或许，lecanemab将让Biogen重拾颜面。
是真希望还是空欢喜？
当然，鉴于阿尔茨海默病的地狱级研发难度，对于lecanemab的未来我们还是应该保持理性。
lecanemab看似疗效显著，实际上也有“变数”。因为，疗效显著的结论，是基于“改善比例”得出。正如上文所说：
lecanemab能使得患者的知能力下降27%。
但话又说回来，在统计学领域，抛开基数谈比例都是耍流氓。毕竟，当基数极小的情况下，数据稍微变动就会造成极大幅度的波动。
Lecanemab的三期临床数据也是如此。上文提及，与安慰剂组相比“
lecanemab治疗组患者CDR-SB评分仅仅下降了0.45分。
这一量表的总分为18分，相比之下，0.45分的改善并不算特别明显。正因此，市场有人士表示，0.45分改进是否有临床价值值得进一步讨论。
与此同时，lecanemab治疗组的副作用却不低。
在使用Lecanemab的患者中，由21.3%出现了淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA），具体表现为脑水肿（ARIA-E）或脑出血（ARIA-H），而在使用安慰剂的患者中这一不良反应仅为9.3%。
虽然，通常情况下ARIA不会引起任何症状，但也有一些患者会出现意识模糊、跌倒的情况。甚至由1%至2%的患者需要住院或者受到受到包括脑水肿，脑出血、癫痫发作在内的长期损伤。
在此前Aduhelm针对阿尔茨海默患者的临床试验中，高剂量组就有6%的患者因为影像学异常副作用而终止临床试验。很显然，Lecanemab的安全性问题，会引起患者关注。
更重要的一点是，创新药价格从来不低。就拿Aduhelm来说，虽然其疗效备受争议，但也并未影响其高定价。
Aduhelm的剂量按体重给药，一个平均体重75公斤的患者，每年治疗费用为5.6万美元。
在没有报销的情况下，每年5.6万美元的治疗费，对大部分美国民众也是一笔很大的开销。而临床数据更胜一筹的lecanemab，在价格上大概率不会更便宜。
有限的疗效、较高的副作用，叠加不菲的治疗价格，lecanemab在商业化层面能够获得如何表现，还有待时间给出答案。
再度被引燃的阿尔兹海默症药物研发热情
但不管怎么说，lecanemab的成功依然足以振奋市场。在Biogen和卫材公布这一数据后，Biogen盘前股价涨幅超过50%。
曾经被资本市场无情抛弃的Biogen，如今又再次成为了新宠，这充分说明了阿尔兹海默症药物的诱人之处。
的确，阿尔茨海默病药物背后就是一座金矿。
2020年《柳叶刀》发布的一份报告提到，全世界大约有5000万人患有痴呆症。按此计算，全球大约有2500万—3500万存量阿尔茨海默症患者。
随着老龄化趋势加剧，新增患者数量也不会太少。对应的，阿尔茨海默病的市场也不会小。
若lecanemab最终成功获批上市，势必会重新引发市场对于阿尔兹海默症的研发热潮。不仅是海外，国内包括恒瑞医药等入局该领域的药企，也会受到市场关注。
不过，前事不忘后事之师。
在阿尔茨海默病的研发之路上，有Aduhelm等众多失败经历在前，我们最好仍然保持理性。
毕竟，创新药研发之路永远不缺意外，阿尔兹海默症药物市场前景仍存不确定性。但好的一点是，趋势在转好。
