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文 | 氨基观察
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创新药进入下半场，资本市场和药企达成了一致共识：
未来是产品为王的时代，缺乏创新能力的企业，不可能拥有下半场。
不过，如何定义创新，这似乎是一个值得探讨的问题。就资本市场来看，具备革命性创新实力的“开拓者”拥泵更多。
众多国内创新药企也纷纷向外界展示，自己拥有开发FIC产品的能力：
新靶点+进度全球领先。
但很显然，全民FIC并不现实。毕竟，革命性的创新在任何区域都很困难。从机制研究到临床开发，都需要一个持续探索的过程。
客观的说，国内创新药行业需要更多开拓者，但同样需要颠覆者：在老靶点作出新花样。不管是从科研角度，还是商业层面，颠覆者的价值从来都不小。
罗氏在CD20靶点的深耕，便是一个很好的借鉴。
极具价值的CD20靶点
CD20是一种跨膜磷蛋白，在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞表达。虽然其在正常B淋巴细胞表面也有表达，但并不妨碍其成为一个理想的治疗靶点。
B淋巴细胞是由骨髓内多能干细胞分化而成，其发育经过祖B细胞、前B细胞、不成熟B细胞以及成熟B细胞4个阶段。成熟B细胞被释放至淋巴组织，可继续分化为浆细胞。
CD20作为B细胞的表面抗原，只出现在前B细胞到成熟B细胞阶段，而不表达在造血干细胞、祖B细胞以及成熟的浆细胞上。
也正因此，虽然攻击带有CD20蛋白的肿瘤细胞的同时，也会误杀正常B细胞，但副作用相对可控。
全球第一款CD20单抗罗氏的利妥昔，自上世纪90年代问世以来，迅速成为治疗某些B细胞恶性肿瘤特定类型的标准方案，延续至今。这也是最成功的抗癌药物系列之一，利妥昔曾创下年收入70亿美金的纪录。
CD20靶点的神奇之处在于，其不仅可以治疗B细胞来源的肿瘤，还可以用于治疗的领域包括多发性硬化症、类风湿关节炎等自身免疫疾病等。因为涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中也会表达CD20蛋白。
单就B细胞肿瘤患者群体规模便已不小，加上自身免疫疾病的助力，CD20靶点无疑拥有显著的价值。
也正因此，以CD20为靶点的创新药，始终在自我更迭的路上。
百亿美金市场背后的层层更迭
从全球范围看，以CD20为靶点的单抗就分为三代。
第一代以利妥昔为代表，是将小鼠的B淋巴细胞和骨髓细胞融合，形成的免疫蛋白。第一代CD20单抗的疗效虽然不错，但在制备过程中使用了小鼠的细胞作为原材料，因此无论是鼠源化还是人鼠嵌合抗体，使用存在一定的排异反应，治疗效果和副作用仍有提高的空间。
为了达到更好的效果，CD20单抗的药物制备技术不断更迭，衍生出了第二代CD20单抗。
第二代CD20单抗通过人源化或者全人源改造后，虽然降低了免疫原性，减少了不良反应。
虽然在抗肿瘤领域领衔的是葛兰素史克的奥法木单抗，但罗氏并没有缺席，其开发的奥瑞珠单抗成功进军多发性硬化症治疗领域，成功拓宽了治疗边界。
这不是CD20抗体的终点，因为相比于第一代产品，第二代特异性和抗原结合的亲和力有一定的下降，因此第三代产品应运而生。
罗氏的奥滨尤妥珠便是一款第三代CD20单抗。通过糖基化修饰抗体Fc片段，增强了靶点结合力，使得ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）效应增强。
所谓ADCC效应，是指抗原在和抗体结合后，由于带有了表面标记，而引发具有细胞毒性作用的细胞的攻击，进而清除抗原。ADCC效应更强，理论上杀伤力也会更大。
在第三代CD20单抗领域，也有众多国内药企入局，包括神州细胞、天广实、海正药业等。目前，神州细胞的瑞帕妥单抗已经获批上市。
遗憾的是，虽然CD20经过多次迭代，但第一代产品利妥昔单抗依然是当之无愧的王者。因为，第二代和第三代产品，都没有真正打败利妥昔。
第二代CD20单抗在淋巴瘤开展的各项适应症，疗效方面都无法打败利妥昔单抗，不得不另辟蹊径，进入多发性硬化症领域，这也是其主战场。
而第三代CD20单抗，奥滨尤妥珠虽然在滤泡性淋巴瘤领域头对头击败利妥昔，但在弥漫性大B淋巴瘤领域却遗憾败北。这也注定了，其商业化前景会远不如利妥昔单抗。
由于利妥昔专利已经到期，这也是目前国内玩家主要布局的领域，包括信达生物、复宏汉霖、山东新时代药业、正大天晴、华兰生物、优科生物、海正药业、上海生物制品研究所均有布局。
不过，这并不妨碍CD20靶点开启新一轮升级对抗。
对抗升级：双抗杀入战场
CD20对抗还在继续升级。引领潮流的，依然是大药厂罗氏。
2022年6月8日，罗氏的CD3/CD20双抗Lunsumio在欧洲获批上市，CD20靶点之争正式进入双抗时代。
与单抗相比，双抗是一个全新机制的升级。CD20单抗通过补体与抗体依赖性细胞毒性杀伤目标细胞，而双抗则是通过牵引T细胞的方式进行打击。
Lunsumio的作用机制，是B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3。简单理解，就是一只手抓住T细胞，另一只手将肿瘤细胞抓到T细胞面前，使T细胞定向杀伤肿瘤细胞。
因为血液中含有丰富的T细胞，并且还可以轻松接触“致病”的肿瘤细胞，两者结合，强效杀敌。这也是CD3/CD20双抗在血液瘤中拥有较好效果的原因。
具体来看数据，在针对至少接受过两次全身治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤的成年患者，Lunsumio中位随访时间18.5个月之时，客观缓解率为80%（n=72/90），完全缓解率为60%（n=54/90），中位反应持续时间达到了22.8个月。
作为对比，我们可以看一下有着“抗癌神药”之称的CAR-T疗法，治疗同适应症的数据。
目前，获批用于该适应症的CAR-T产品，只有吉利德的Yescarta。上市之时，Yescarta的中位随访时间为14.5个月，客观缓解率为91%，完全缓解率为60%。
尽管未进行完全头对头对比，但从数据来看，Lunsumio客观缓解率虽不如CAR-T疗法，完全缓解率方面却是接近Yescarta的。
实际上，在CD3/CD20双抗领域，罗氏还进行了多重探索。Lunsumio采用1:1的形式开发，即1个CD20结合位点和1个CD3结合位点；
在此基础上，罗氏又开发了2:1形式的Glofitama，即2个CD20结合位点和一个CD3结合位点。
这也为其攻克更多适应症带来可能。早期临床数据来看，针对更加难治的弥漫大B细胞淋巴瘤，Glofitama有望带来更好的治疗效果。
不管是Lunsumio，还是Glofitama，市场都给出了较高预期。此前，Jefferies的分析师估计，两款药物销售峰值均可能达到20亿美金。
虽然因为专利到期问题，CD20单抗市场已经开始走下坡路。但罗氏双抗领域的革新，或许能够弥补一定的损失。
总结
CD20靶点之争并未落下帷幕。
全球范围内，靶向CD20的单抗、双抗、三抗以及CAR-T疗法研究火热，越来越多的公司参与布局。
例如，在CAR-T领域，国内便有隆耀生物、西比曼生物等公司参与其中。多抗方面，博锐生物三特异性抗体BR110已经获批临床，
这也可以理解。罗氏已经用行动在告诉我们，把一个老靶点做深做透、不断颠覆，依然能够带来显著收益。
放眼全球，对靶点的理解和不同技术的深耕，一直是医药领域创新的重点。
实际上，今年以来备受市场瞩目的ADC神药DS-8201也是如此。其在HER 2靶点领域大杀四方，但并非变革式创新，而是老药+老靶点的全新组合。
显而易见的一点是，开拓者诚然可贵，但颠覆者的价值同样不小。
