图片来源@视觉中国
文｜奇偶派
在过去的一年中，只要谈到mRNA新冠疫苗，就绕不开辉瑞和Moderna这两家公司。2021年，辉瑞向全球提供了22亿剂mRNA新冠疫苗；同年，Moderna则为全球提供了8.07亿剂mRNA新冠疫苗。
这两家公司也因为mRNA新冠疫苗，赚得盆满钵满，在医药行业的地位也随之飞升。
2021年，辉瑞实现营收813亿美元，同比大涨94.01%，其中新冠疫苗为公司带来367.8亿美元的收入；因新冠业务大幅增长，让辉瑞从2020年世界药企收入排行榜的第八名，一举跃升到2021年的世界第二。
2021年全球十大药企收入排名 奇偶派制表
Moderna公司在2021年全年营收为184.71亿美元，同比增涨2199.12%。其中176.7亿美元的收入来自于mRNA新冠疫苗；公司净利润为122亿美元，同比增长1733.33%。
奇偶派制图
目前，这两家公司的盈利增长“神话”还在持续。
Moderna公司2022年第一季度mRNA新冠疫苗营收59亿美元，较去年同期为17亿美元同比增长247.07%。辉瑞mRNA新冠疫苗今年一季度新冠疫苗收入132亿美元，较去年同期35亿美元同比增长277.14%。
mRNA疫苗在应对新冠疫情上表现突出，也创造了这些公司的财富神话。通过本文大家可以了解：
1、国内mRNA疫苗进展如何？
2、当前，国内mRNA疫苗应用的障碍主要是什么？
3、mRNA疫苗会是昙花一现的过渡性技术和阶段性应用吗？它的商业化前景几何？
mRNA疫苗，一种改变规则的突破
通俗点讲，mRNA就像计算机程序，可以对其序列进行编程，告诉细胞要制造哪种功能的蛋白质。而蛋白质是维持一切生命活动的基础，像体内各种养料的输送，器官的正常运转，都离不开蛋白质的帮助。除此之外，蛋白质还有一个重要的功能，那就是参与人体免疫。
mRNA技术在理论上可以生产出任何一种人类所需的蛋白质，不管是预防领域还是疾病治疗领域。由此，mRNA技术的价值是不言而喻的。
在免疫领域，mRNA通过特定的递送系统进入人体细胞后，利用人体自身细胞翻译mRNA为蛋白质，蛋白质表达成为病毒所具有的某种抗原蛋白被抗原呈递细胞识别为外来抗原，驱动树突状细胞成熟，进而激活B细胞和T细胞产生强烈的免疫答应，引起体液和细胞双重免疫反应。
mRNA疫苗工作机制 来源：CDC
mRNA疫苗正是基于mRNA工作机理研发出来的。作为一种通过体外转录的核酸疫苗，可将病毒无害的小片段呈递给免疫细胞“学习”并“演练”，教它们如何识别和攻击病毒，在下次新冠病毒真正来时，可快速产生特异性免疫反应，从而防止病毒在人体复制和传播。
mRNA疫苗凭借自身得天独厚的优势，让它在新冠疫情中发挥着重要作用。总结下来主要有以下四大优势：
1. 研发周期短：传统的疫苗研发周期往往需要8-14年，而mRNA疫苗在疫情加持下可将整体流程缩短到0.8-1.5年。在原材料的生产工艺建设中，传统平台需要6-9年，而新技术平台凭借所需规模小、多产品流程同时进行的特点只需要2-4年。
2. 没感染风险：相比传统的灭活疫苗、减毒活疫苗，mRNA新冠疫苗中不含有完整的病毒，故不存在人类机体被病毒感染的风险。
3. 预防效果好：mRNA新冠疫苗既可诱导人体产生体液免疫，又可引发人体产生细胞免疫，它具有双重免疫作用，同时免疫还具有长久持续性。
4. 毒副作用小：在传统疫苗研发过程中，经常需要添加佐剂来增加疫苗的效果，这样也增加了疫苗的毒副作用。而mRNA新冠疫苗不需要佐剂，大大地减小了对人体的伤害。
各类疫苗对比图 来源：中泰证券
新冠疫情将核酸药物mRNA疫苗推上风口浪尖，资本助力国内相关企业快速跟进。该领域因此成为近两年增长最快的生物医药细分领域。
mRNA疫苗在疫情中出色的表现吸引了大量资本的关注，同时也带动了整体细分领域的融资增长。2021年，我国核酸药物领域投融资事件达29起，较2020年增加17起，投融资金额达129.12亿元，较2020年增加82.56亿元。
2021-2022年初，我国共有22家核酸药物企业完成融资，mRNA领域的头部企业，如斯微生物、艾博生物等都先后完成了新一轮融资。特别是艾博生物超7亿美元的C轮融资更是刷新了国内生物医药领域的融资记录。
2021年，传信生物、星锐医药、舶望制药、环码生物、圆因生物、艾码生物等6家新企业成立并成功获得首轮融资。2022年mRNA赛道可能还会是资本关注的重点赛道之一。
上个月，又有多个国产mRNA疫苗纷纷传出新消息。4月3日，石药集团称其开发的mRNA新冠疫苗已获国家药监局批准开展临床研究。4月4日，康希诺生物称其开发的mRNA新冠疫苗已获临床试验批件。目前，踏进mRNA新冠疫苗领域的企业已超过10家。
奇偶派制表
将中国mRNA新冠疫苗研发企业进行排名，第一梯队为在去年初就已获得临床批件的公司里，已经处于关键性II/ III期临床试验的只有艾美疫苗和艾博生物。位列第二梯队的，是新近获得临床批件的石药集团、康希诺、斯微生物等。第三梯队的威斯津生物、瑞吉科生物等，仍处于临床前研究阶段，也都在奋力追赶。
国内mRNA疫苗企业何去何从
其实，就算国内企业mRNA新冠疫苗研发成功，临床三期获批，还有一个更重要的问题等着他们去解决，那就是如何避免专利纠纷。
时至今日，mRNA疗法对于中国企业来说，还有两大卡脖子问题——序列设计、递送系统，欧美国家在这两个方向都构建了超高的专利壁垒。
mRNA序列设计的难点在于找到一个最适合成药的序列。序列结构决定疫苗的质量，包括抗原蛋白结构、免疫原性及稳定性。递送系统的难点是如何去找到最合适的可结合的材料。而在这些技术环节中，处处都埋伏着欧美企业所设置的专利壁垒。
优秀的序列设计，可以更高效地表达抗原蛋白，最终提高mRNA疫苗激活特异免疫的精确性和活性。但这样优秀的序列，要想设计出来并不容易。这个过程就好比写文章，文字大家都认识，但每个人写出来的质量却是参差不齐。
仅仅在mRNA序列一前一后的5’端加帽和3’端polyA尾，中国与欧美就有很大差距。而且这两部分，也是同样重要，可以决定mRNA分子表达的效率。
有数据显示，仅以5’端的加帽为例，截至2021年4月，全球mRNA疫苗5’端帽结构技术专利中，美国申请的专利有128件，占比74.9%；中国仅有9件，占比为5.1%。
递送系统是指如何把mRNA单链包裹起来不被降解，并成功与细胞膜融合进入细胞的技术。如果整个mRNA疫苗研发技术看成100分的话，递送系统的重要性可以占70分以上。
目前，在递送系统上，主流方法是采用LNP技术（脂质纳米技术递送）。这项技术主要被加拿大Arbutus公司掌控，并就此申请了多项针对性的保护专利，其他公司想绕过，难度不小。
脂质纳米粒结构图 来源@Precision官网
mRNA技术三巨头中的BioNTech和Curevac都选择使用Arbutus的专利，而Moderna选择自主研发。只不过，Moderna败诉与Arbutus的LNP纠纷，已是业内皆知。从结果来看，发展如此多年的Moderna都避不开专利纠纷，国内新兴企业的情况亦是未知。
目前，诸如艾博生物、康希诺生物、石药集团也都是想突破国外的专利，采用改进的LNP。理论上可行，但真正能投入使用，可能还需要很多时间。
其实，即便是主流方法LNP，在过敏反应、易氧化降解、制备重现率差等问题都仍有待解决。那么对于新的突破性技术改造，更是一个未知的探索，并没有固定路径可以遵循，可能不是用钱就能砸出来的。
针对于mRNA新冠疫苗，我国的mRNA企业真的赶上风口了吗？
通过上述融资信息可以发现，中国绝大部分mRNA企业成立时间都是在2019到2020年，到现在也不过两三年时间。而国外早在十多年前就开始在研究mRNA技术。国外新冠疫苗都在考虑升级问题，而我国却迟迟未能推出产品。
现如今，在国外有辉瑞和Moderna霸占着mRNA新冠疫苗新冠市场，就连强生、阿斯利康等传统医药巨头都很难抢到市场份额；在国内有科兴生物、国药、康希诺等企业，而且它们的新冠疫苗价格较mRNA新冠疫苗也要便宜好几倍；除此之外，复星医药的mRNA新冠疫苗也在获批的路上。
面对多重障碍，国产mRNA新冠疫苗企业要想短时间突围成功，概率微乎其微。
新冠疫苗只是mRNA的第一春
过去两年，Moderna和辉瑞mRNA新冠疫苗的成功，完全契合了“机会总是留给有准备的人”这句经典名言。对我国相关企业来说，这个道理也同样受用。新冠这波行情没有赶上，但还有其他机会。
mRNA技术除了应用于新冠预防以外，也可以为开发药物提供新方法，比如应用到其他传染病、癌症等更为广泛的领域。在这些领域，中国相关mRNA企业有更充裕的时间去追赶甚至超过国外头部企业，他们的研发管线给我们提供了重要的参考价值。
以下是mRNA领域的三巨头Moderna、BioNTech和CureVac的研发方向及成果，对我国相关企业有相当重要的借鉴作用。
Moderna是一家美国企业，创立于2010年，是mRNA药物开发的先行者。该公司mRNA药物研发涵盖传染病、肿瘤、心血管 疾病和罕见遗传疾病等领域。
目前，在研的23个项目中有12 个已进入临床研究。其中，关于潜伏病毒的候选疫苗，包括针对巨细胞病毒 (CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、HSV 和 VZV 的疫苗等都有不错的市场前景。
BioNTech成立于2008年，总部位于德国慕尼黑， 是欧洲规模最大、发展最快的生物技术公司之一。关于mRNA药物/疫苗的研发管线共有19个，研究方向涵盖肿瘤、传染病和罕见疾病等治疗领域。
CureVac成立于2000年，总部位于德国图宾根， 2011年开始首个基于mRNA技术的疫苗开发工作。目前，CureVac已有14个候选药物，其中9款候选 药物已经进入了临床阶段，专注于开发针对肿瘤、罕见病和传染性疾病的mRNA 疗法。
三家mRNA公司部分研发管线进度
除了上述三家新起之秀，老牌医药巨头也在布局新的mRNA管线。
辉瑞与Codex合作，以获取该生物技术公司的新型酶促 DNA 合成技术，用于开发新的 mRNA 疫苗和治疗剂。与BioNTech合作，开发一种预防带状疱疹病毒（HZV）的mRNA疫苗。除此之外，还开发了一种以生殖细胞系靶向的mRNA疫苗，用于治疗HIV病毒。
赛诺菲的研究重点是在常规接种计划中实施的疫苗RSV、痤疮疫苗或潜在的衣原体。并致力于改善 mRNA 疫苗的一些缺陷，比如存储和耐受性。
葛兰素史克与CureVac合作开发 mRNA COVID-19疫苗，并将早期狂犬病预防疫苗的研发列入管道计划中。
阿斯利康目前正试验一款以mRNA为基础的心脏衰竭疗法用于治疗心血管疾病。
奇偶派制表
综上可以看出，很多管线目前的研发阶段还是在临床前，也有很多是做基础性研究，中国企业还是有很大的机会去实现弯道超车。目前，中国有部分企业已在积极布局，例如，艾博生物与沃森生物还将合作开发带状疱疹mRNA疫苗，斯微生物的mRNA个性化肿瘤疫苗则在今年2月中旬进入海外临床阶段。
写在最后
大家一定听过犹太人开加油站的故事，如果发现一家公司在这个地方开加油站赚钱，后面公司也争先恐后地去那里开加油站，这样只会导致恶性竞争，两败俱伤。不妨换一种思路，去那里开酒店、开商场或者做其他生意，形成群居规模效应，相互帮衬，一起把市场做大。
根据波士顿咨询公司在nature上发布的数据，预计到2035年，mRNA市场规模会攀升到230亿美元，新冠疫苗的比例下降到22%，治疗性疫苗比例会达到32%，其他感染性疾病mRNA疫苗比例占到30%，治疗性mRNA药物比例约为16%。
在这个千亿规模的市场中，既可以做治疗性药物，也可以做肿瘤疫苗，还可以做基础性研究，彼此形成差异化竞争，并非只有做新冠疫苗才是唯一出路。现阶段，国内医药公司在mRNA技术上更应该做的是弥补技术差距。否则，就算mRNA的下一个风口来了，国内企业也很难把握得住。
参考资料：
《为什么国产mRNA疫苗的研发如此艰难？》来源：简书；《全球十大突破性技术：mRNA疫苗究竟是何方神圣》来源：健康界；《10款国产新冠mRNA疫苗，进展如何？》来源：社区消息早知道；《尴尬的中国mRNA疫苗，还有好日子吗？》来源：亿欧网。
